Brødrene udfører den forbudte alkymiske teknik til menneskelig transmutation i et forsøg på at genoplive hende, når Trisha dør af pesten. Som et resultat, transmutationen backfires og i lov med lige udveksling, er venstre ben og Alphonse hele kroppen af Edward ødelagt. Edward mister sin højre arm for at redde Alphonses sjæl og binder den med en blodforsegling i en rustning. Roy Mustang inviterer Edward til at blive en metode til at gendanne Alphonse's krop, der skal undersøges af en statsalkymist. Edward triumferer og bliver navnet i henhold til hans protetiske postlemmer, Fullmetal Alchemist.
Tre år senere søger Elrics efter den legendariske Philosopher's Stone for at realisere deres mål. Marcoh sender sine noter for at blive fundet af dem, men de lærer den væsentlige faktor for virkelig at få Stenen til at være menneskelige ofre. Mustangs kompis, Maes Hughes, fortsætter deres forskning, men bliver skudt død med en forklædt misundelse for at finde strategierne for Homunculi.
Da Elrics så med Izumi, lærte hun, at menneskelig transmutation blev begået af hende på hendes dødfødte barn. Den useriøse homunculus Grådighed fanger Alphonse, men reddes af Amestris 'præsident King Bradley, vist at fungere som homunculus Wrath. Grådighed smeltes således ned af og genabsorberes inde i ophavsmanden til Homunculi. Winry og Elrics vender tilbage til Central City for at gå til Hughes, men lærer om hans bortgang. Løjtnant Maria Ross er indrammet til Hughes 'drab, men dræbes tilsyneladende af Mustang. Alligevel lærer Edward, at Ross 'afgang blev iscenesat, så hun kan smugles af Mustang fra USA til Xing, hjulpet af den Xingese prins Ling Yao. Hohenheim genforenes med Edward, men forakter ham for hans lange fravær i bopæl.
Efterhånden som fortællingen skrider frem, støder hovedpersonerne gentagne gange på Homunculi. Mustang dræber lyst; Mustang og Ling fanger gluttony, men han ender med at forbruge misundelse i sin nul og Edward, Ling-lignende mave. Gluttony tager Alphonse til møde med far, men Ling forvandler til højre til en homunculus, specifikt den nyeste avatar af Grådighed, når de andre flygter fra Gluttony's mave. Elrics frigives for at fortsætte deres forfølgelse forudsat at far ikke er imod dem.
General Olivier Armstrong, der fandt en underjordisk tunnel under Briggs, finder Fader og Elrics har skabt en national transmutationsgruppe og har til hensigt at give sine borgere, så han er i stand til at stige op til guddommen. Grådighed genvinder forråder Fader og hans tidligere selvs erindringer, sammen med efter og Edward, Kimblee Hohenheims kimærearbejdere. Hohenheim afslører individuelt for sine sønner, at han ikke er dødelig, forvandlet til højre til en levende filosofs sten af far fire hundrede år tilbage.
Løftetedagen ankommer, og far forbereder sig på at begynde sin strategi med en formørkelse og dem, der forsøgte menneskelig transmutation som hans ofre, der er vigtige. De forskellige hovedpersoner er i konflikt med Faderens håndlangere, hvor alle Homunculi udløber. Efter en tvunget Mustang samt Elrics, Izumi, Hohenheim indsamles, da årsagerne far aktiverer den nationale transmutation. Ikke desto mindre aktiverer Scar og Hohenheim Amestrians for at blive reddet af modforanstaltninger. Grådighed ødelægges af far, selvom far står over jorden, hvor hovedpersonerne kæmper for at nedbryde sin filosof.
Alphonse, hvis rustning næsten er ødelagt gennem den sidste konflikt mod Fader, giver sin ånd til at genvinde den højre arm, der igen ødelægger Faders sten og sender ham tilbage til Eders sandhedsport. Edward mister sin magt til at gøre alkymi for at genvinde sjælen og Alphonse's krop. Hohenheim ser graven, hvor han dør, med et grin af Trisha.
